城镇化的生活方式改变了人们的饮食习惯，高热量食物的摄入伴随体力活动的减少导致肥胖在全球范围内的发病率持续上升，肥胖已成为严重的公共卫生问题之一。肥胖作为代谢综合征的主要症状之一，与2型糖尿病、高脂血症、脑卒中、肿瘤等多种疾病密切相关。此外肥胖还会导致认知功能障碍并增加阿尔兹海默病的风险，而且肥胖与认知灵活性、工作记忆和视觉空间能力呈负相关。目前肥胖相关认知功能障碍的发病机制尚不明确，肥胖相关认知功能障碍也缺乏有效的干预手段。

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）是真核生物中最大的一类膜蛋白家族，包含7个跨膜蛋白，通过其信号通路的协同作用调节重要的生理过程。多项研究报道GPCR亚家族游离脂肪酸受体（Ffar）在糖脂代谢中起着非常重要的作用。目前已确定的Ffar家族成员包括Ffar1（GPR40）、Ffar2（GPR43）、Ffar3（GPR41）和Ffar4（GPR120），它们可能在肥胖认知功能障碍的遗传和环境因素之间架起一座桥梁。Ffar2和Ffar3主要被短链脂肪酸识别和激活，而Ffar1和Ffar4则被中长链脂肪酸激活。其中Ffar4在多种组织中广泛表达，主要作为长链脂肪酸的受体。多项研究表明，不同组织来源的Ffar4可能存在生物学功能差异。探究Ffar4在不同组织中的生理功能是推进Ffar4相关药物研发的关键。大脑中富含Ffar4配体（多不饱和脂肪酸），其水平与认知功能有关。目前绝大多数相关研究都集中在外周系统Ffar4的功能和机制，而对中枢神经系统中Ffar4的潜在贡献关注较少。因此，Ffar4在肥胖认知功能障碍中的作用仍有待明确。

2024年2月2日，江南大学医学院脂质代谢实验室在Science Advances上发表题为Microglial Ffar4 deficiency promotes cognitive impairment in the context of metabolic syndrome的研究论文，揭示了小胶质细胞Ffar4调控肥胖相关认知障碍的机制和功能。

在该论文中，为了研究Ffar4在肥胖相关认知功能障碍中的作用，作者分析了两种肥胖模型（HFD小鼠和db/db小鼠）以及肥胖合并认知障碍的患者中Ffar4的表达，发现Ffar4表达减少与认知障碍有关。通过构建全身性Ffar4敲除小鼠发现，Ffar4基因敲除加重HFD引起的认知障碍和焦虑症状。进一步的单细胞测序结果明确了Ffar4在中枢神经系统中主要表达于小胶质细胞中。因此作者构建了小胶质细胞特异性Ffar4缺失和过表达小鼠证明了小胶质细胞来源的Ffar4介导了HFD引起的认知障碍和焦虑。进一步机制研究发现小胶质细胞Ffar4通过β-arrestin-2激活NF-κB入核，进而导致NF-κB与IFN-β启动子结合，促进IFN-β的产生，从而激活了Type I Interferon信号通路。

综上所述，该研究发现了Ffar4在中枢神经系统中的新作用，即小胶质细胞Ffar4负向调节NF-κB与IFN-β信号，并为延缓肥胖相关认知功能障碍提供了一个有吸引力的治疗靶点。

江南大学医学院陈永泉教授和朱升龙副教授为本文的共同通讯作者，江南大学医学院博士研究生王威为本文第一作者。江南大学附属医院李金友博士，江南大学附属中心医院崔思远博士和中国科学院赣江中药创新中心叶贤龙博士对该研究做出了重要贡献。

原文链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adj7813