胃癌是全球常见的恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂为其治疗提供了新的选择，但多数患者的治疗效果仍然有限。这种治疗差异与复杂的肿瘤微环境密切相关，其中癌相关成纤维细胞可能发挥重要的免疫调控作用。2025年10月，江南大学医学院邓超和附属医院王克伟团队联合南京医科大学梅杰团队在《Gut》（IF：26.2）发表研究成果“PDE5A⁺ cancer-associated fibroblasts enhance immune suppression in gastric cancer”，揭示了PDE5A⁺癌相关成纤维细胞促进胃癌免疫抑制的作用机制。

研究表明，PDE5A高表达与胃癌患者总生存期缩短及免疫抑制性肿瘤微环境形成有关。PDE5A⁺癌相关成纤维细胞能够限制细胞毒性CD8⁺ T细胞进入肿瘤区域，并通过重塑细胞外基质促进胃癌细胞发生上皮—间质转化。同时，该细胞亚群可分泌趋化因子CXCL12，募集耗竭型CD8⁺ T细胞，从而削弱抗肿瘤免疫反应。该发现为改善胃癌免疫治疗效果提供了新的潜在靶点。

研究团队对24例胃癌患者的单细胞RNA测序数据进行分析，并结合患者及对照组织的空间转录组数据，发现PDE5A主要表达于胃癌组织中的成纤维细胞。进一步分析鉴定出PDE5A⁺癌相关成纤维细胞亚群，多重免疫荧光实验也验证了该亚群在胃癌组织中的存在。这些结果表明，PDE5A⁺癌相关成纤维细胞可能是影响胃癌肿瘤微环境的重要细胞群。

PDE5A表达及PDE5A⁺癌相关成纤维细胞亚群的鉴定

研究人员进一步发现，PDE5A⁺癌相关成纤维细胞与CD8⁺ TEX⁺ LAG3⁺耗竭型T细胞在胃癌组织中呈现密切的空间关系。机制研究显示，PDE5A能够激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进癌相关成纤维细胞分泌CXCL12；CXCL12随后与T细胞表面的CXCR4受体结合，促进耗竭型CD8⁺ T细胞在肿瘤组织中募集和积聚，进而形成免疫抑制性肿瘤微环境。

PDE5A⁺癌相关成纤维细胞调控胃癌免疫抑制微环境的机制

动物实验进一步证实，使用PDE5A抑制剂伐地那非能够改善肿瘤免疫微环境。伐地那非与抗LAG3抗体联合应用，可显著增强免疫治疗效果并抑制小鼠胃癌进展。研究人员认为，PDE5A⁺癌相关成纤维细胞可能是胃癌免疫治疗抵抗的重要因素，靶向PDE5A并联合LAG3免疫检查点阻断具有潜在治疗价值。未来仍需开展进一步的临床研究，以验证这一联合治疗策略在胃癌患者中的安全性和有效性。